Миелопролиферативные новообразования (МПН): что важно знать пациенту

По материалам NCCN Guidelines for Patients® — Myeloproliferative Neoplasms, 2024 (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 1.2024 — December 21, 2023)

Что такое МПН

Миелопролиферативные новообразования (МПН) — группа редких злокачественных заболеваний крови, при которых костный мозг производит избыточное количество клеток крови. Три классических МПН:

Истинная полицитемия (ИП) — избыток эритроцитов
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — избыток тромбоцитов
Первичный миелофиброз (ПМФ) — избыток мегакариоцитов, провоцирующий рубцевание костного мозга (фиброз)

МПН — хронические, медленно прогрессирующие злокачественные опухоли. Стандартное лечение, как правило, не приводит к полному излечению, однако большинство пациентов живут многие годы — нередко с нормальной или близкой к нормальной продолжительностью жизни. Тем не менее симптомы могут быть тяжёлыми и существенно снижать качество жизни даже при ИП и ЭТ.

МПН — это не то же самое, что миелодиспластические синдромы (МДС), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или ХМЛ. ХМЛ иногда классифицируют как МПН, но лечится он отдельно на основании гена BCR::ABL1.

Возможные осложнения при всех МПН:

Патологические кровотечения (геморрагии)
Тромбозы (тромбоэмболические события)
Прогрессирование заболевания — ЭТ и ИП могут прогрессировать в миелофиброз; редко любое МПН может трансформироваться в ОМЛ (МПН в бластной фазе, МПН-БФ)

Симптомы

У большинства пациентов с МПН есть симптомы, разделённые на три группы:

Микроваскулярные симптомы (замедление кровотока в мелких сосудах):

Головные боли, нарушение зрения, головокружение
Эритромелалгия (жжение, покраснение и тепло в конечностях) — характерна для ИП
Онемение и покалывание в руках и ногах, шум в ушах (тиннитус) — при ЭТ

Симптомы спленомегалии (увеличенная селезёнка берёт на себя кроветворение):

Раннее насыщение при еде (чувство переполнения)
Боли и дискомфорт в животе
Одышка, кашель

Конституциональные симптомы (системный избыток цитокинов):

Усталость — наиболее распространённый и изнуряющий симптом МПН
Ночные поты, лихорадка, потеря веса
Боли в костях, кожный зуд (прурит — нередко усиливается при контакте с водой)
Нарушение концентрации

Оценка симптомов: Опросник MPN-10 (MPN Symptom Assessment Form Total Symptom Score) — валидированный инструмент из 10 пунктов, применяемый в клинической практике для выявления и динамического наблюдения за тяжестью симптомов. Доступен на сайте thehematologist.org/mpn-total-symptom-score.

Диагностика

Анализы крови:

ОАК с формулой: повышение эритроцитов (ИП), тромбоцитов (ЭТ) или аномальные показатели (ПМФ); возможна анемия или бластные клетки при ПМФ
Мазок крови: морфология клеток; наличие бластов
Биохимический анализ, функциональные пробы печени, ЛДГ, мочевая кислота
Эритропоэтин (ЭПО) и железо — важны для диагностики ИП (ЭПО подавлен)
Коагулограмма — для оценки риска кровотечений или приобретённого синдрома фон Виллебранда (аСФВ)

Биопсия костного мозга с аспирацией — необходима для окончательной диагностики и стадирования (степень фиброза, процент бластов).

Биомаркерное/молекулярное тестирование (обязательно):

FISH или ОТ-ПЦР для BCR::ABL1 — исключить ХМЛ
Молекулярное тестирование на мутацию JAK2 V617F (наиболее частая при всех трёх МПН)
При отрицательном JAK2 V617F: мутации JAK2 экзон 12 (при подозрении на ИП); мутации CALR и MPL (при подозрении на ЭТ или ПМФ)
НГС (высокопроизводительное секвенирование) — возможность одновременно тестировать все маркеры; рекомендуется для прогностической оценки; выявляет мутации высокого риска (ASXL1, EZH2, RAS, TP53)
Кариотип ± FISH — цитогенетика (анализ хромосом)

Около 10% пациентов с ЭТ и ПМФ не имеют ни одной из трёх мутаций (JAK2, CALR, MPL) — тройной негатив.

Диагностические критерии:

ИП: гемоглобин >16,5 г/дл (мужчины) или >16,0 г/дл (женщины), гематокрит >49% / >48%, гиперклеточность костного мозга; мутация JAK2 (почти у всех); при отсутствии мутации JAK2 — сниженный ЭПО
ЭТ: тромбоциты ≥450×10⁹/л, крупные аномальные мегакариоциты в костном мозге, исключение других МПН/МДС; мутации JAK2, CALR или MPL (необязательны)
ПМФ: аномальные мегакариоциты + фиброз (явный ПМФ) или минимальный фиброз (пре-ПМФ), исключение других МПН/МДС; мутации JAK2, CALR или MPL (необязательны); малые критерии (анемия, лейкоцитоз, повышенный ЛДГ, спленомегалия, бласты в крови)

ИП и ЭТ: профилактика тромбозов

При ИП и ЭТ тромбозы — ведущая причина смерти. Профилактика тромбозов — центральный элемент лечения.

Стратификация риска:

ИП: Низкий риск (возраст <60 лет, тромбозов в анамнезе нет) vs. Высокий риск (возраст ≥60 лет или тромбоз в анамнезе).

ЭТ: Используется шкала IPSET-тромбоз:

Очень низкий: ≤60 лет, тромбозов нет, JAK2-негативный
Низкий: ≤60 лет, тромбозов нет, JAK2-позитивный
Промежуточный: >60 лет, тромбозов нет, JAK2-негативный
Высокий: ≥60 лет и/или тромбоз в анамнезе и/или JAK2-позитивный

Лечение по группе риска:

Низкий риск ИП:

Контроль сердечно-сосудистых факторов риска (курение, ожирение, артериальная гипертензия, диабет, гиподинамия)
Аспирин 80–100 мг/сут
Флеботомия для поддержания гематокрита <45% (для части пациентов <42%); выполняется по мере необходимости

Высокий риск ИП:

Всё вышеперечисленное + циторедуктивная терапия:
- Ропегинтерферон альфа-2b-njft (BESREMi) — предпочтительно
- Гидроксимочевина — предпочтительно
- Пегинтерферон альфа-2a
- Руксолитиниб — иногда полезен

Очень низкий риск ЭТ: контроль сердечно-сосудистых факторов; аспирин только при микроваскулярных симптомах.

Низкий и промежуточный риск ЭТ: контроль сердечно-сосудистых факторов + аспирин.

Высокий риск ЭТ:

Контроль сердечно-сосудистых факторов + аспирин
Циторедуктивная терапия:
- Гидроксимочевина — предпочтительно
- Пегинтерферон альфа-2a
- Анагрелид

Флеботомия (ИП): удаляет богатые железом эритроциты; снижает гематокрит; может обеспечить быстрое облегчение симптомов. Во время флеботомии нельзя принимать препараты железа.

Внимание: Аспирин противопоказан пациентам с очень низким риском ЭТ при наличии приобретённого синдрома фон Виллебранда (аСФВ) — может усилить кровоточивость. Высокий уровень тромбоцитов снижает фактор фон Виллебранда. Курение нейтрализует антитромбоцитарный эффект аспирина.

Беременность: Беременность высокого риска требует совместного ведения с акушером-гинекологом, специализирующимся на осложнённых беременностях. Гидроксимочевина категорически противопоказана во время беременности, при попытках зачатия и в период лактации. Стандарт — аспирин + НМГ (низкомолекулярный гепарин). При необходимости снижения клеток крови — интерферон. Целевые значения гематокрита при ИП: <41% (I триместр), <38% (II), <39% (III).

Хирургические вмешательства: Показатели крови должны быть нормализованы перед любой операцией. Аспирин отменяется за 1 неделю до операции.

Показания к изменению тактики лечения: новый тромбоз, большое кровотечение, аСФВ, увеличение селезёнки, неадекватный контроль клеток крови, новые/нарастающие симптомы, фиброз костного мозга, бласты в крови.

Прогрессирование ИП и ЭТ: примерно у 10% пациентов с ИП или ЭТ со временем развивается миелофиброз. Признаки прогрессирования — снижение потребности в циторедукции и падение клеточных показателей, что подтверждается биопсией костного мозга.

Миелофиброз: лечение

Типы:

Первичный миелофиброз (ПМФ) — первичная и единственная МПН; включает преформированный ПМФ (пре-ПМФ) и явный ПМФ
Вторичный миелофиброз после ИП или после ЭТ — при прогрессировании

Прогностическое стадирование — обязательно перед началом лечения:

Для ПМФ у пациентов ≤70 лет: MIPSS-70 или MIPSS70-Plus v2.0 (требуют полного молекулярного/цитогенетического тестирования)
Для ПМФ любого возраста: DIPSS или DIPSS-Plus
Для вторичного МФ (после ИП/ЭТ): MYSEC-PM

NCCN объединяет все системы в две категории для принятия лечебных решений: низкий риск и высокий риск.

Лечение миелофиброза БЕЗ анемии:

Риск	Клиническое состояние	Лечение
Низкий	Нет симптомов	Наблюдение или клиническое исследование
Низкий	Есть симптомы	Клиническое исследование; руксолитиниб, пегинтерферон, гидроксимочевина, пакритиниб (тромбоциты <50 тыс.), момелотиниб
Высокий	Тромбоциты ≥50 000	Аллогенная ТГСК (с куративной целью) или клиническое исследование + руксолитиниб/федратиниб/момелотиниб/пакритиниб
Высокий	Тромбоциты <50 000	Аллогенная ТГСК или клиническое исследование + пакритиниб (предпочтительно) или момелотиниб

Ингибиторы JAK (пероральная таргетная терапия):

Руксолитиниб (Jakafi) — уменьшает размер селезёнки и конституциональные симптомы; стандарт при симптомном МФ с достаточным числом тромбоцитов
Федратиниб (INREBIC) — при МФ с тромбоцитами ≥50 000 при неэффективности руксолитиниба
Пакритиниб (Vonjo) — предпочтителен при тяжёлой тромбоцитопении (<50 000)
Момелотиниб (Ojjaara) — при МФ с анемией; улучшает одновременно симптомы МФ и уровень гемоглобина

Лечение миелофиброза С АНЕМИЕЙ (у большинства пациентов анемия развивается в течение 1 года):

Если ингибитор JAK контролирует симптомы МФ, но сохраняется анемия: добавить лусpatercept-aamt, стимулятор эритропоэза или даназол к руксолитинибу; или заменить JAK-ингибитор на момелотиниб или пакритиниб
Если и симптомы МФ, и анемия не контролируются: момелотиниб (предпочтительно), пакритиниб или вышеуказанные дополнения
При отсутствии симптомов МФ, но с анемией: люспатерцепт, ЭСА (если ЭПО <500 мЕд/мл), даназол, момелотиниб, пакритиниб, леналидомид + преднизолон (при делеции 5q)
Переливания эритроцитов при симптомной анемии

Аллогенная ТГСК — единственный потенциально куративный метод лечения миелофиброза. Показана при высоком риске; каждый пациент высокого риска должен пройти оценку возможности трансплантации. Мутации высокого риска (ASXL1, EZH2, RAS) поддерживают более раннее рассмотрение трансплантации. Подходит не всем — требует подбора донора и проводится в специализированных центрах.

Продвинутые фазы (акселерированная/бластная фаза, МПН-ОМЛ):

Бласты 10–19% = акселерированная фаза; ≥20% = бластная фаза (пост-МПН ОМЛ)
Лабораторное подтверждение: кариотип ± FISH, проточная цитометрия, НГС для мутаций ОМЛ
Лечение: клиническое исследование (предпочтительно); гипометилирующие агенты (азацитидин, децитабин ± ингибитор JAK или венетоклакс); индукционная химиотерапия (схемы ОМЛ) ± аллогенная ТГСК для подходящих пациентов

Сопроводительная терапия

Кровотечения: Наиболее частые при миелофиброзе. При ИП/ЭТ: выявить и устранить все причины (дисфункция тромбоцитов, аСФВ, эффект препаратов). При МФ: трансфузия тромбоцитов при показателе <10 000/мм³; антифибринолитики при неэффективности трансфузий. Тромбоцитаферез при жизнеугрожающих кровотечениях при ЭТ.

Тромбозы: Лечатся антикоагулянтами — НМГ, прямые оральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан, дабигатран и др.) или варфарин. Длительность определяется тяжестью тромбоза. Антикоагулянты увеличивают риск кровотечений.

Кожный зуд (прурит): Бережный уход за кожей (короткий прохладный душ, мягкое мыло, увлажнение); антигистаминные (цетиризин, дифенгидрамин); топические стероиды. При неэффективности: руксолитиниб, СИОЗС, узкополосная УФ-В, пегинтерферон, габапентин, апрепитант, дупилумаб.

Боли в костях: НПВС, лоратадин; руксолитиниб может стабилизировать боль; низкодозная лучевая терапия для кратковременного облегчения.

Головные боли и шум в ушах: Низкодозный аспирин; флеботомия или руксолитиниб при ИП; циторедуктивная терапия. Мигрень: триптаны или топирамат.

Инфекции: Повышенный риск при миелофиброзе и терапии ингибиторами JAK. Рекомбинантная (убитая) вакцина против опоясывающего лишая рекомендована пациентам на ингибиторах JAK. Г-КСФ или ГМ-КСФ при нейтропении (с осторожностью — риск разрыва увеличенной селезёнки).

Синдром лизиса опухоли (СЛО): При индукционной химиотерапии; профилактика — гидратация, аллопуринол или расбуриказа.

Перегрузка железом: При >20 переливаниях эритроцитов или ферритине >2500 нг/мл — хелаторная терапия.

Ключевые мысли для пациента

МПН — хронические заболевания с медленным течением. Большинство пациентов живут долго, однако симптомы могут быть тяжёлыми и заслуживают активного лечения — а не только мониторинга.
Знайте свой мутационный статус (JAK2, CALR, MPL и дополнительные мутации по НГС): он определяет риск, прогноз и выбор лечения.
При ИП и ЭТ профилактика тромбозов — первостепенная цель. Регулярная флеботомия (при ИП), аспирин и циторедуктивная терапия существенно снижают риск фатальных осложнений.
Никогда не отменяйте циторедуктивную терапию самостоятельно; резкая отмена гидроксимочевины или интерферона без плана может привести к «рикошетному» росту клеточных показателей.
При миелофиброзе ингибиторы JAK уменьшают размер селезёнки и улучшают симптомы, но не излечивают болезнь. Аллогенная трансплантация — единственный потенциально куративный метод; каждый пациент высокого риска должен обсудить эту возможность.
Опросник MPN-10 — удобный инструмент для самооценки симптомов и их передачи врачу в динамике.
Консультация специалиста по МПН (не только общего гематолога) существенно влияет на результаты. Второе мнение настоятельно рекомендуется.
Клинические исследования особенно важны при МПН — NCCN рекомендует рассматривать их на каждом этапе.

Источник: NCCN Guidelines for Patients® — Myeloproliferative Neoplasms, 2024 (на основе NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 1.2024 — December 21, 2023). National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®).

Полный оригинальный документ в свободном доступе: NCCN.org/patientguidelines

Материал предназначен только для информационных целей и не заменяет консультацию лечащего врача.