Макроглобулинемия Вальденстрёма (МВ): что важно знать пациенту

По материалам NCCN Guidelines for Patients® — Waldenström Macroglobulinemia/Lymphoplasmacytic Lymphoma, 2025 (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 3.2025 — February 6, 2025)

Что такое макроглобулинемия Вальденстрёма

Макроглобулинемия Вальденстрёма (МВ) — редкий, медленно растущий рак крови, берущий начало из B-лимфоцитов — разновидности белых кровяных клеток. При МВ единственная иммунная клетка претерпевает генетическое изменение и даёт начало аномальным лимфоцитам, плазматическим клеткам и лимфоплазмоцитарным клеткам (промежуточным между теми и другими). Вместе они называются клетками МВ.

Клетки МВ наносят два вида вреда:

Вытесняют здоровые клетки крови из костного мозга, вызывая анемию, инфекции и кровотечения.
Производят огромное количество единственного аномального антитела — иммуноглобулина M (IgM) — самого крупного из пяти типов иммуноглобулинов. При накоплении избытка IgM в крови она густеет, что может привести к опасному синдрому гипервязкости.

МВ и лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ) — тесно связанные понятия. ЛПЛ — это рак; МВ — наиболее частый её тип (определяется повышенным уровнем IgM). Лечение обоих заболеваний одинаково.

На сегодняшний день МВ неизлечима, однако многие эффективные методы лечения позволяют контролировать болезнь, устранять симптомы и сохранять хорошее качество жизни на протяжении многих лет.

Симптомы

Многие пациенты с МВ годами не испытывают никаких симптомов и никогда не нуждаются в лечении. При появлении симптомы могут включать:

Усталость и слабость (наиболее частые)
Лихорадка, ночные поты, необъяснимая потеря веса
Онемение, покалывание или боли в руках и ногах (периферическая нейропатия)
Увеличение лимфатических узлов, увеличение селезёнки или печени (вздутие живота)
Склонность к синякам, носовые кровотечения или кровотечения из дёсен
Головные боли, головокружение, нарушение или двоение зрения, спутанность сознания
Одышка
Непереносимость холода

Осложнения МВ и их специфические симптомы:

Осложнение	Суть	Основные симптомы
Синдром гипервязкости	Сгущение крови от избытка IgM	Носовые кровотечения, головная боль, нарушение зрения, головокружение, боль в груди
Анемия	Снижение эритроцитов	Усталость, головокружение, учащённое сердцебиение, бледность
Периферическая нейропатия	Повреждение нервов антителами IgM	Онемение, покалывание, жжение, слабость в руках и ногах
Болезнь холодовых агглютининов	Разрушение эритроцитов на холоде	Усталость, синюшность и боли в пальцах, желтуха
Криоглобулинемия	Закупорка сосудов на холоде	Пурпурные высыпания на коже, боли в суставах, изменение цвета рук и ног
Амилоидоз	Накопление аномального белка в органах	Потеря веса, отёки ног, онемение, одышка

Диагностика

Обязательные исследования:

Полный анамнез и физикальный осмотр (лимфатические узлы, размеры селезёнки и печени)
Общий анализ крови (как правило, анемия; возможна лейкопения и тромбоцитопения)
Сывороточные иммуноглобулины — характерно: высокий IgM, сниженные IgA и IgG
Функциональные пробы печени и почек
Биопсия костного мозга с аспирацией — основа диагноза; подтверждает наличие клеток МВ; иммунофенотипирование: sIgM+, CD19+, CD20+, CD5−, CD10−, CD23−
Генетический тест на мутацию MYD88 — присутствует у >90% пациентов с МВ; подтверждает диагноз
КТ или ФДГ-ПЭТ/КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза — для оценки поражения лимфоузлов и органов

Тесты по показаниям:

Вязкость крови — при подозрении на синдром гипервязкости
Генетический тест на мутацию CXCR4 — если планируется терапия ингибитором BTK (особенно ибрутинибом); мутация CXCR4 снижает ответ на ибрутиниб
Холодовые агглютинины и криоглобулины — при симптомах, провоцируемых холодом
Тесты на гепатит В, С и ВИЧ — перед началом лечения (гепатит В может реактивироваться на фоне ритуксимаба)
Неврологические тесты: электромиография, исследование проводимости нервов, антитела к MAG — при периферической нейропатии
Осмотр глазного дна — при высоком IgM или подозрении на гипервязкость
Анализ мочи; биопсия костного мозга или жировой клетчатки — при подозрении на амилоидоз

Диагноз МВ требует двух ключевых находок: (1) аномальный IgM в крови и (2) клетки МВ в костном мозге. Мутация MYD88 и увеличение лимфоузлов/органов служат дополнительным подтверждением.

МВ — редкое заболевание — даже опытные специалисты по лимфомам могли видеть лишь нескольких пациентов с МВ. При возможности обращайтесь в центр с опытом ведения МВ или получите второе мнение. Международный фонд макроглобулинемии Вальденстрёма (IWMF) ведёт каталог специалистов по МВ на сайте iwmf.com.

Когда начинать лечение: тактика наблюдения

МВ требует лечения только при наличии симптомов. Поскольку МВ растёт медленно, тактика «наблюдение и ожидание» (активное наблюдение без лечения) оправдана у пациентов без симптомов.

Причины не начинать лечение заблаговременно:

Раннее лечение не увеличивает продолжительность жизни
Лечение имеет побочные эффекты
Чем дольше применяется препарат, тем выше риск резистентности
В будущем могут появиться более эффективные методы

При наблюдении: регулярные визиты каждые 3 месяца или 2 раза в год в зависимости от уровня IgM и симптомов; уровень IgM — основной показатель активности болезни.

Лечение начинается при:

Появлении значимых или беспокоящих симптомов
Синдроме гипервязкости (настоящем или угрожающем)
Опасном снижении клеток крови (тяжёлая анемия, тромбоцитопения)
Повреждении органов вследствие МВ

Плазмаферез (обмен плазмы)

Плазмаферез — не лечение МВ: он не уменьшает число опухолевых клеток. Это временная процедура для устранения опасных симптомов на время подготовки к основной терапии.

Показания к плазмаферезу перед началом лечения:

Симптомы синдрома гипервязкости → плазмаферез немедленно, с последующим незамедлительным началом основной терапии
IgM ≥6 000 мг/дл даже без симптомов гипервязкости → рассмотреть плазмаферез
IgM ≥4 000 мг/дл перед терапией ритуксимабом → плазмаферез для профилактики вспышки IgM

IgM-вспышка (IgM flare): Ритуксимаб может вызвать резкое и длительное повышение IgM на несколько недель или месяцев, что способно спровоцировать или усилить синдром гипервязкости. Предварительный плазмаферез значительно снижает этот риск.

Процедура: 2–3 часа; кровь удаляется, плазма (содержащая IgM) отделяется и заменяется донорской плазмой, затем кровь возвращается пациенту. Обычно 2–3 сеанса за несколько дней. Эффект временный; основная терапия должна начаться сразу после окончания плазмафереза.

Первичное лечение

Первичная терапия включает таргетные препараты, химиотерапию или их комбинацию. Цели: устранение симптомов, снижение риска повреждения органов, снижение уровня IgM.

Предпочтительные режимы первой линии (в алфавитном порядке):

Бендамустин + ритуксимаб (химиоиммунотерапия)
Ибрутиниб (ингибитор BTK, длительная пероральная терапия)
Ибрутиниб + ритуксимаб
Занубрутиниб (ингибитор BTK, длительная пероральная терапия)

Другие рекомендованные режимы первой линии:

Бендамустин (монотерапия)
Бортезомиб + ритуксимаб + дексаметазон (BRD)
Карфилзомиб + ритуксимаб + дексаметазон
Иксазомиб + ритуксимаб + дексаметазон
Ритуксимаб (монотерапия)
Ритуксимаб + циклофосфамид + дексаметазон (RCD)
Ритуксимаб + циклофосфамид + бортезомиб + дексаметазон (RCVD)
Ритуксимаб + циклофосфамид + преднизолон

Классы препаратов:

Ингибиторы BTK (ибрутиниб/Имбрувика, занубрутиниб/Брукинса, акалабрутиниб/Калквенс): ежедневные таблетки; блокируют белок BTK, обеспечивающий выживание злокачественных B-клеток. Необходимо принимать непрерывно до утраты эффективности — внезапная отмена может вызвать быстрое возвращение МВ. При временной отмене перед операцией — только по согласованию с врачом. Мутация CXCR4 снижает эффективность ибрутиниба — тестирование на CXCR4 рекомендовано перед его назначением. Побочные эффекты: фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, кровотечения, инфекции (пневмония).

Ритуксимаб (Ритуксан): анти-CD20 моноклональное антитело; вводится внутривенно или подкожно. Риск инфузионной реакции (особенно при первом введении) — предварительная премедикация обязательна. Риск IgM-вспышки — при необходимости предварительный плазмаферез.

Ингибиторы протеасом (бортезомиб/Велкейд, карфилзомиб/Кипролис, иксазомиб/Нинларо): назначаются в комбинации с ритуксимабом и дексаметазоном. Бортезомиб может усугубить периферическую нейропатию. Обязательна профилактика опоясывающего лишая (противовирусный препарат) во время лечения и на несколько месяцев после. Карфилзомиб может вызывать серьёзное поражение сердца, лёгких и почек.

Химиотерапия (бендамустин, циклофосфамид, кладрибин, флударабин): внутривенные инфузии циклами. Кладрибин и флударабин следует избегать или ограничивать, если в будущем возможна аутологичная трансплантация стволовых клеток (ВДХ/АТСК): они повреждают стволовые клетки.

Мониторинг ответа на лечение

Уровень IgM — основной индикатор эффективности терапии. Снижение IgM = лечение работает; рост IgM = болезнь прогрессирует.

Важные оговорки:

Ритуксимаб может вызвать IgM-вспышку (ложный рост)
Бортезомиб может снизить IgM, не уничтожая опухолевые клетки (ложное улучшение)
Некоторые препараты снижают IgM медленнее других

При расхождении уровня IgM и клинических данных необходима биопсия костного мозга.

После первичной терапии, если симптомы исчезли: пожизненный периодический контроль IgM; лечение не возобновляется до возвращения симптомов. Пациенты на ингибиторах BTK продолжают их приём бессрочно.

После первичной терапии, если симптомы сохраняются или нарастают: смена терапии (см. ниже).

Трансформация: Редко МВ может трансформироваться в агрессивную ДВККЛ. Признаки: необъяснимая лихорадка, ночные поты, потеря веса, быстро увеличивающиеся лимфоузлы. Для исключения трансформации необходима биопсия.

Лечение рецидивирующей и рефрактерной МВ

МВ обычно возвращается (рецидивирует) после лечения — через месяцы или годы. Это ожидаемо и поддаётся лечению.

Та же терапия возможна, если она давала длительный эффект и переносилась хорошо.

Другая терапия рекомендована, если:

МВ рецидивировала в течение 2 лет после первичного лечения
Симптомы не ответили на первичное лечение
Первичная терапия вызвала тяжёлые побочные эффекты

Предпочтительные режимы для рецидивирующей/рефрактерной МВ (алфавитный порядок):

Бендамустин + ритуксимаб
Ибрутиниб
Ибрутиниб + ритуксимаб
Ритуксимаб + циклофосфамид + дексаметазон
Занубрутиниб

Другие рекомендованные режимы:

Акалабрутиниб
Бортезомиб + ритуксимаб + дексаметазон
Иксазомиб + ритуксимаб + дексаметазон
Ритуксимаб + циклофосфамид + преднизолон
Венетоклакс

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток (ВДХ/АТСК): интенсивный вариант для отдельных пациентов с множественными рецидивами или МВ с амилоидозом. Этапы: (1) стимуляция стволовых клеток ростовыми факторами; (2) сбор и замораживание стволовых клеток; (3) высокодозная химиотерапия для уничтожения опухоли; (4) реинфузия стволовых клеток для восстановления костного мозга. Подходит не всем. Флударабин и кладрибин не должны применяться в начальных линиях терапии, если в будущем возможна ВДХ/АТСК.

Ключевые мысли для пациента

МВ — редкое, медленно растущее заболевание. Многие пациенты никогда не нуждаются в лечении. Тактика наблюдения у бессимптомных пациентов — доказательно обоснованная стратегия.
Уровень IgM сам по себе не является показанием к лечению — показанием служат симптомы. Рост IgM без симптомов не требует немедленного вмешательства.
Синдром гипервязкости — медицинская экстренная ситуация: головная боль, носовые кровотечения и нарушение зрения на фоне высокого IgM требуют немедленного плазмафереза.
Тестирование на мутацию CXCR4 перед назначением ибрутиниба обязательно — эта мутация существенно влияет на эффективность лечения.
Ингибиторы BTK нельзя отменять резко без согласования с врачом — МВ может вернуться быстро и агрессивно.
Флударабин и кладрибин следует избегать в ранних линиях, если в перспективе возможна ВДХ/АТСК.
Поскольку МВ крайне редка, необходимо лечиться у специалиста по МВ или получить его консультацию. Каталог специалистов IWMF доступен на сайте iwmf.com.
Клинические исследования следует рассматривать на каждом этапе лечения.

Источник: NCCN Guidelines for Patients® — Waldenström Macroglobulinemia/Lymphoplasmacytic Lymphoma, 2025 (на основе NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 3.2025 — February 6, 2025). National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®).

Полный оригинальный документ в свободном доступе: NCCN.org/patientguidelines

Материал предназначен только для информационных целей и не заменяет консультацию лечащего врача.