Миелопролиферативтік неоплазиялар (МПН): пациентке нені білу маңызды

NCCN Guidelines for Patients® — Myeloproliferative Neoplasms, 2024 материалдары негізінде (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 1.2024 — December 21, 2023)

МПН дегеніміз не

Миелопролиферативтік неоплазиялар (МПН) — сүйек кемігі қан жасушаларын шамадан тыс өндіретін сирек қан ауруларының тобы. Үш классикалық МПН:

Шын полицитемия (ШП) — эритроциттердің артықтығы
Эссенциальды тромбоцитемия (ЭТ) — тромбоциттердің артықтығы
Бастапқы миелофиброз (БМФ) — сүйек кемігінің тыртықтануын (фиброзды) тудыратын мегакариоциттердің артықтығы

МПН — созылмалы, баяу прогрессияланатын қатерлі аурулар. Стандартты емдеу, әдетте, толық жазылуға жетелемейді, алайда дұрыс күтіммен пациенттердің көпшілігі жылдар бойы — нормаға жақын немесе қалыпты өмір сүру ұзақтығымен — өмір сүреді. Дегенмен, белгілер ауыр болуы мүмкін және ШП мен ЭТ кезінде де өмір сапасын айтарлықтай төмендетеді.

МПН — миелодиспластикалық синдромдармен (МДС), жедел миелоидты лейкоздармен (ЖМЛ) немесе СМЛ-мен бірдей емес. СМЛ кейде МПН ретінде жіктеледі, бірақ BCR::ABL1 гені негізінде бөлек емделеді.

Барлық МПН кезіндегі мүмкін асқынулар:

Патологиялық қанағыштық (геморрагиялар)
Тромбоздар (тромбоэмболиялық оқиғалар)
Аурудың прогрессиясы — ЭТ және ШП миелофиброзға айналуы мүмкін; сирек жағдайда кез келген МПН ЖМЛ-ға трансформациялануы мүмкін (МПН бластты фазасы, МПН-БФ)

Белгілері

МПН пациенттерінің басым көпшілігінде белгілер болады. Олар үш топқа бөлінеді:

Микроваскулярлық белгілер (ұсақ тамырлардағы қан ағысының баяулауы):

Бас ауруы, көру бұлыңғырлануы, бас айналу
Эритромелалгия (аяқ-қолдарда жану сезімі, қызару, жылулық) — ШП-ға тән
Қол-аяқтарда ұйыю мен шымшу, шу (тиннитус) — ЭТ кезінде жиі

Спленомегалия белгілері (ұлғайған көкбауыр қан жасаумен айналысады):

Тамақ кезінде тез тоятын сезім
Іштегі ауырсыну немесе дискомфорт
Ентігу, жөтел

Конституциялық белгілер (жүйелік цитокин артықшылығы):

Шаршау — МПН-ның ең жиі кездесетін және ең ауыр белгісі
Түнгі тер, қызба, салмақ жоғалту
Сүйек ауырсынуы, тері қышымасы (прурит — су жанасуы кезінде жиі күшейеді)
Зейіннің нашарлауы

Белгілерді бағалау: MPN-10 (MPN белгілерін бағалау формасының жалпы симптом ұпайы) — клиникалық тәжірибеде белгілер ауыртпалығын анықтау және бақылау үшін қолданылатын 10 сұрақтан тұратын расталған тест. Сайтта қолжетімді: thehematologist.org/mpn-total-symptom-score.

Диагностика

Қан талдаулары:

Лейкоцитарлық формуласы бар ЖҚТ: эритроциттердің жоғарылауы (ШП), тромбоциттер (ЭТ) немесе аномальды көрсеткіштер (БМФ); анемия немесе бластты жасушалар болуы мүмкін
Қан жағындысы: жасуша морфологиясы; бластттардың болуы
Биохимиялық талдау, бауыр функциялық сынамалары, ЛДГ, зәр қышқылы
Эритропоэтин (ЭПО) және темір — ШП диагностикасы үшін маңызды (ЭПО басылған)
Коагулограмма — қанағыштық қаупін немесе жүре пайда болған фон Виллебранд синдромын (аФВС) бағалауға

Сүйек кемігінің биопсиясы мен аспирациясы — толық диагностика мен сатылауға қажет (фиброз дәрежесі, бластт пайызы).

Биомаркерлік/молекулалық тестілеу (міндетті):

BCR::ABL1 үшін FISH немесе ОТ-ПТЦ — СМЛ-ды болдырмау
JAK2 V617F мутациясына молекулалық тестілеу (үш классикалық МПН-да да ең жиі)
JAK2 V617F теріс болса: JAK2 12-экзон мутациялары (ШП күдікті болса); CALR және MPL мутациялары (ЭТ немесе БМФ күдікті болса)
НГС (жоғары өнімді секвенирлеу) — барлық маркерлерді бір мезгілде тексеру; болжамдық бағалауға ұсынылады; жоғары қауіпті мутацияларды анықтайды (ASXL1, EZH2, RAS, TP53)
Кариотип ± FISH — цитогенетика (хромосомалар талдауы)

ЭТ және БМФ пациенттерінің шамамен 10%-ында үш мутацияның бірде-бірі (JAK2, CALR, MPL) болмайды — үштік теріс МПН.

Диагностикалық критерийлер:

ШП: гемоглобин >16,5 г/дл (ер) немесе >16,0 г/дл (әйел), гематокрит >49%/>48%, сүйек кемігінің гиперклеткалылығы; JAK2 мутациясы (дерлік барлығында); JAK2 мутациясы болмаса — төмен ЭПО
ЭТ: тромбоциттер ≥450×10⁹/л, сүйек кемігінде ірі аномальды мегакариоциттер, басқа МПН/МДС болдырылмауы; JAK2, CALR немесе MPL мутациялары (міндетті емес)
БМФ: аномальды мегакариоциттер + фиброз (айқын БМФ) немесе минималды фиброз (пре-БМФ), басқа МПН/МДС болдырылмауы; JAK2, CALR немесе MPL мутациялары (міндетті емес); кіші критерийлер (анемия, лейкоцитоз, жоғары ЛДГ, спленомегалия, бластты жасушалар)

ШП және ЭТ: тромбоздарды болдырмау

ШП және ЭТ кезінде тромбоздар — өлімнің негізгі себебі. Тромбоздарды болдырмау — емдеудің орталық элементі.

Тәуекелді стратификациялау:

ШП: Төмен тәуекел (жас <60, тромбоздар анамнезінде жоқ) vs. Жоғары тәуекел (жас ≥60 немесе тромбоз анамнезінде бар).

ЭТ: IPSET-тромбоз шкаласы қолданылады:

Өте төмен: ≤60 жас, тромбоз жоқ, JAK2-теріс
Төмен: ≤60 жас, тромбоз жоқ, JAK2-оң
Орта: >60 жас, тромбоз жоқ, JAK2-теріс
Жоғары: ≥60 жас және/немесе тромбоз анамнезінде және/немесе JAK2-оң

Тәуекел деңгейіне қарай емдеу:

ШП — Төмен тәуекел:

Жүрек-қантамыр қауіп факторларын бақылау (темекі, семіздік, гипертония, диабет, гиподинамия)
Аспирин 80–100 мг/тәулік
Флеботомия — гематокритті <45%-дан төмен ұстау (кейбіреулер үшін <42%); қажет болғанша жүргізіледі

ШП — Жоғары тәуекел:

Жоғарыдағының барлығы + циторедуктивтік терапия:
- Ропегинтерферон альфа-2b-njft (BESREMi) — қолайлы
- Гидроксикарбамид (гидроксимочевина) — қолайлы
- Пегинтерферон альфа-2a
- Руксолитиниб — кейде пайдалы

ЭТ — Өте төмен тәуекел: жүрек-қантамыр факторларын бақылау; аспирин тек микроваскулярлық белгілер болса.

ЭТ — Төмен және орта тәуекел: жүрек-қантамыр факторларын бақылау + аспирин.

ЭТ — Жоғары тәуекел:

Жүрек-қантамыр факторларын бақылау + аспирин
Циторедуктивтік терапия:
- Гидроксикарбамид — қолайлы
- Пегинтерферон альфа-2a
- Анагрелид

Флеботомия (ШП): темірге бай эритроциттерді алып тастайды; гематокритті төмендетеді; белгілерден жылдам жеңілдік беруі мүмкін. Флеботомия кезінде темір қоспаларын қабылдауға болмайды.

Назар: Аспирин — жүре пайда болған фон Виллебранд синдромы (аФВС) бар өте төмен тәуекелді ЭТ пациенттеріне қарсы көрсетілген — қанағыштықты арттыруы мүмкін. Жоғары тромбоцит деңгейі фон Виллебранд факторын төмендетеді. Темекі аспириннің тромбоцитке қарсы әсерін жояды.

Жүктілік: Жоғары қауіпті жүктілік — жоғары қауіпті жүктілікке маманданған акушер-гинекологпен бірге жүргізуді қажет етеді. Гидроксикарбамид жүктілік кезінде, ұрпақ жоспарлаған кезде және лактация кезінде мүлде қарсы көрсетілген. Стандарт — аспирин + НМГ (төмен молекулалы гепарин). Қан жасушалары санын азайту қажет болса — интерферон. ШП кезінде жүктілік мерзіміне байланысты гематокрит мақсаттары: <41% (I триместр), <38% (II), <39% (III).

Хирургиялық операциялар: Кез келген операция алдында қан көрсеткіштері қалпына келтірілуі тиіс. Аспирин операциядан 1 апта бұрын тоқтатылады.

Емдеу тактикасын өзгертуге негіз: жаңа тромбоз, үлкен қанағыштық, аФВС, көкбауырдың ұлғаюы, қан жасушалары санын жеткіліксіз бақылау, жаңа/күшейген белгілер, сүйек кемігінің фиброзы, қандағы бластты жасушалар.

ШП және ЭТ прогрессиясы: ШП немесе ЭТ пациенттерінің шамамен 10%-ында уақыт өте миелофиброз дамиды. Прогрессия белгілері — циторедуктивтік терапияға деген қажеттіліктің азаюы және қан жасушалары көрсеткіштерінің төмендеуі, сүйек кемігі биопсиясымен расталады.

Миелофиброз: емдеу

Түрлері:

Бастапқы миелофиброз (БМФ) — бастапқы және жалғыз МПН; пре-фиброзды БМФ (пре-БМФ) және айқын БМФ-ді қамтиды
ШП-дан кейінгі немесе ЭТ-дан кейінгі миелофиброз — прогрессия кезінде

Болжамдық стратификация — емдеу жоспарламас бұрын міндетті:

≤70 жасындағы БМФ үшін: MIPSS-70 немесе MIPSS70-Plus v2.0 (толық молекулалық/цитогенетикалық тестілеу қажет)
Кез келген жастағы БМФ үшін: DIPSS немесе DIPSS-Plus
ШП/ЭТ-дан кейінгі МФ үшін: MYSEC-PM

NCCN барлық жүйелерді емдеу шешімдері үшін екі санатқа жинақтайды: төмен тәуекел және жоғары тәуекел.

Анемиясыз миелофиброзды емдеу:

Тәуекел	Клиникалық жағдай	Емдеу
Төмен	Белгілер жоқ	Бақылау немесе клиникалық зерттеу
Төмен	Белгілер бар	Клиникалық зерттеу; руксолитиниб, пегинтерферон, гидроксикарбамид, пакритиниб (тромбоциттер <50 мың), момелотиниб
Жоғары	Тромбоциттер ≥50 000	Аллогендік ГДЖТ (жазылу мақсатымен) немесе клиникалық зерттеу + руксолитиниб/федратиниб/момелотиниб/пакритиниб
Жоғары	Тромбоциттер <50 000	Аллогендік ГДЖТ немесе клиникалық зерттеу + пакритиниб (қолайлы) немесе момелотиниб

JAK ингибиторлары (ауызша таргетті терапия):

Руксолитиниб (Jakafi) — көкбауыр өлшемін азайтады және конституциялық белгілерді жеңілдетеді; жеткілікті тромбоциттері бар симптомды МФ стандарты
Федратиниб (INREBIC) — руксолитиниб жеткіліксіз болғанда тромбоциттер ≥50 000 кезінде
Пакритиниб (Vonjo) — ауыр тромбоцитопенияда (<50 000) қолайлы
Момелотиниб (Ojjaara) — анемиясы бар МФ кезінде; МФ белгілерін де, гемоглобин деңгейін де жақсартады

Анемиясы бар миелофиброзды емдеу (пациенттердің басым көпшілігінде диагноздан 1 жыл ішінде анемия дамиды):

JAK ингибиторы МФ белгілерін бақыласа, бірақ анемия сақталса: руксолитинибке люспатерцепт-aamt, эритропоэзді ынталандырушы агент немесе даназол қосу; немесе момелотинибке немесе пакритинибке ауысу
МФ белгілері де, анемия да бақыланбаса: момелотиниб (қолайлы), пакритиниб немесе жоғарыдағы қосымшалар
МФ белгілері жоқ, тек анемия болса: люспатерцепт, ЭСА (ЭПО <500 мЕд/мл болса), даназол, момелотиниб, пакритиниб, леналидомид + преднизон (5q делеция кезінде)
Симптомды анемия кезінде эритроциттер трансфузиясы

Аллогендік ГДЖТ — миелофиброзды потенциалды толық жазылдырудың жалғыз әдісі. Жоғары тәуекел кезінде ұсынылады; жоғары тәуекелді әрбір пациент трансплантация мүмкіндігін бағалаудан өтуі тиіс. Жоғары тәуекелді мутациялар (ASXL1, EZH2, RAS) трансплантацияны ерте қарастырудың негізі. Барлыққа қолайлы емес — донор іздеуді және мамандандырылған орталықта жүргізілуді қажет етеді.

Алдыңғы фазалар (акселерациялық/бластты фаза, МПН-ЖМЛ):

Бластттар 10–19% = акселерациялық фаза; ≥20% = бластты фаза (МПН-кейінгі ЖМЛ)
Зертханалық растау: кариотип ± FISH, ағынды цитометрия, ЖМЛ мутацияларына НГС
Емдеу: клиникалық зерттеу (қолайлы); гипометилдеуші агенттер (азацитидин, децитабин ± JAK ингибиторы немесе венетоклакс); индукциялық химиотерапия (ЖМЛ схемалары) ± сәйкес пациенттерге аллогендік ГДЖТ

Сүйемел терапия

Қанағыштық: Ең жиі миелофиброзда. ШП/ЭТ кезінде: барлық себептерді анықтап жою (тромбоциттер дисфункциясы, аФВС, дәрілік эффектілер). МФ кезінде: тромбоциттер <10 000/мм³ болса трансфузия; трансфузия тиімсіз болса — антифибринолитиктер. ЭТ кезінде өмірге қауіп төндіретін қанағыштықта тромбоцитаферез.

Тромбоздар: Антикоагулянттармен емделеді — НМГ, тікелей ауызша антикоагулянттар (апиксабан, ривароксабан, дабигатран және т.б.) немесе варфарин. Ұзақтығы тромбоздың ауырлығымен анықталады. Антикоагулянттар қанағыштық қаупін арттырады.

Тері қышымасы (прурит): Терінің нәзік күтімі (қысқа салқын душ, жұмсақ сабын, ылғалдандыру); антигистаминдік препараттар (цетиризин, дифенгидрамин); топикальды стероидтар. Тиімсіз болса: руксолитиниб, СИОЗС, тар спектрлі УК-В, пегинтерферон, габапентин, апрепитант, дупилумаб.

Сүйек ауырсынуы: ҚСТП, лоратадин; руксолитиниб сүйек ауырсынуын тұрақтандыруы мүмкін; қысқа мерзімді жеңілдік үшін төмен дозалы сәулелік терапия.

Бас ауырсынуы мен шу: Төмен дозалы аспирин; ШП кезінде флеботомия немесе руксолитиниб; циторедуктивтік терапия. Мигрень: триптандар немесе топирамат.

Инфекциялар: Миелофиброз және JAK ингибиторлары кезінде жоғары қауіп. JAK ингибиторларын қабылдайтын пациенттерге рекомбинантты (өлтірілген) белдемеге қарсы вакцина ұсынылады. Нейтропения кезінде Г-КСФ немесе ГМ-КСФ (сақтықпен — ұлғайған көкбауырдың жарылу қаупі бар).

Ісік лизисі синдромы (ІЛС): Индукциялық химиотерапия кезінде қауіп; алдын алу — гидратация, аллопуринол немесе расбуриказа.

Темір жиналуы: >20 эритроциттер трансфузиясынан кейін немесе ферритин >2500 нг/мл болса — хелаторлық терапия.

Пациент үшін негізгі ойлар

МПН — баяу ағымды созылмалы аурулар. Пациенттердің көпшілігі ұзақ өмір сүреді, бірақ белгілер ауыр болуы мүмкін және белсенді емдеуді — тек бақылауды емес — қажет етеді.
Мутациялық мәртебеңізді біліңіз (JAK2, CALR, MPL және НГС бойынша қосымша мутациялар): бұл тәуекелді, болжамды және емдеуді таңдауды анықтайды.
ШП және ЭТ кезінде тромбоздардың алдын алу — бірінші кезектегі мақсат. Жүйелі флеботомия (ШП), аспирин және циторедуктивтік терапия өлімге алып келетін асқынулар қаупін айтарлықтай азайтады.
Дәрігермен келіспей циторедуктивтік терапияны кенет тоқтатпаңыз; гидроксикарбамид немесе интерферонды жоспарсыз тоқтату «рикошетті» жасуша санының өсуіне алып келуі мүмкін.
Миелофиброз кезінде JAK ингибиторлары көкбауыр өлшемін азайтып, белгілерді жеңілдетеді, бірақ ауруды жазалдырмайды. Аллогендік трансплантация — жалғыз потенциальды куративтік әдіс; жоғары тәуекелді әрбір пациент бұл мүмкіндікті талқылауы тиіс.
MPN-10 белгілер сауалнамасы — уақыт өте өзін қалай сезінетінін бақылау және дәрігерге белгілер ауыртпалығын жеткізудің ыңғайлы құралы.
МПН маманымен (жалпы гематологпен ғана емес) кеңесу нәтижелерге айтарлықтай әсер етеді. Екінші пікір алу өте ұсынылады.
МПН кезінде клиникалық зерттеулер ерекше маңызды — NCCN оларды терапияның кез келген кезеңінде қарастыруды ұсынады.

Дереккөз: NCCN Guidelines for Patients® — Myeloproliferative Neoplasms, 2024 (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 1.2024 — December 21, 2023 негізінде). National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®).

Түпнұсқа құжат еркін қолжетімді: NCCN.org/patientguidelines

Материал тек ақпараттық мақсатта берілген және емдеуші дәрігердің кеңесін алмастырмайды.